Megamind (Will Ferrell)
Questo eccentrico super-cattivo ha un solo pensiero nella sua mente: superare la sua arci nemesi, Metro Man, il super-eroe della città. Megamind è enormemente creativo nel compiere sforzi per distruggere Metro Man e rapisce ripetutamente la sua ragazza, Roxanne. A suo favore, comunque, Megamind è certo che un giorno, molto presto, trionferà. Come la nostra storia rivelerà, sembra che quel giorno sia finalmente arrivato…

Metro Man (Brad Pitt)
Spavaldo, icona della lotta al crimine, è tutto quello che un supereroe dovrebbe essere: onorabile, invincibile ed amato universalmente. Vive in una città in cui i poliziotti possono prendersela comoda e dove le sue frequenti battaglie con Megamind, suo arcinemico, sono diventate di routine e prevedibili. Ma con stupore di tutti, anche dello stesso Metro Man, l’ultima strategia di Megamind ha avuto successo: distrugge Metro Man, lasciando Metro City senza eroe e senza protezione.

Roxanne (Tina Fey)
Roxanne è un’intelligente e brava giornalista oltre ad essere la fidanzata di Metro Man. I suoi ripetuti rapimenti per mano di Megamind sono diventati noiosi ma quando il suo super-fidanzato viene distrutto e il panorama del potere cambia a Metro City, i nuovi risvolti riguardanti la lotta del bene contro il male potrebbero anche diventare - un soggetto degno da raccontare a casa.

Hal / Tighten (Jonah Hill)
Hal è il peggior nemico di se stesso e si merita tutte le sfortune che gli sono capitate…. In seguito al decesso di Metro Man, Megamind sceglie improbabilmente Hal come suo nuovo rivale — il ribatezzato “Tighten” diventa la definitiva nemesi di Megamind. Presto scopre che essere cattivo è molto più divertente che essere il nuovo supereroe di Metro City e lentamente e sicuramente diverrà il più pericoloso super-cattivo di sempre.

Minion (David Cross)
Questa creatura è l’unico ricordo che Megamind ha del suo lungamente perduto pianeta casa: un “pesciolino” domestico trasportato attraverso la galassia nella capsula spaziale di Megamind. Megamind ha costruito una gorilla-robot che ospita il suo fedele Minion, che ora serve come spalla leale del cattivo.